Jeden z nejkrásnějších pozdně renesančních paláců Prahy vznikl původně ve dvou etapách v rozmezí zhruba osmdesáti let (1550 – 1630) rozšířením a přestavbou několika starších gotických domů.

Na místě dnešního paláce stávaly ve druhé polovině 14. století čtyři gotické budovy. Jednu z nich vlastnil známý letopisec Beneš Krabice z Weitmile, který byl Karlem IV. pověřen řídit stavbu chrámu sv. Víta. V dalším domě bydlela paní Ovka, dvorní dáma královny Elišky. Podle legendy se zde stále čas od času po půlnoci zjevuje v doprovodu ohnivého psa.

V roce 1541 postihl Malou Stranu a Hradčany velký požár, který domy zcela zdevastoval. O několik let později pozemek odkoupil Ondřej Teyffle ze Zeilberku, který začal s renesanční přestavbou. Teyffle v roce 1583 objekt prodává Jiřímu Bořitovi z Martinic, což byl zemský sudí, posléze Nejvyšší kancléř Království českého. Palác byl v majetku rodu Martiniců až do roku 1788, kdy rod vymřel po meči. Martinický palác svou nynější podobu získal za vlastnictví Jaroslava Bořity z Martinic, synovce předchozího vlastníka.

Následně byla stavba přerušena (Jaroslav Bořita z Martinic totiž patřil v roce 1618 mezi defenestrované místodržitele) a dokončena až ve 30. letech 17. století. V této době byla budova rozšířena o jedno patro, bylo přistavěno severní křídlo s velkým sálem, doplněny malované trámové stropy a do hlavního průčelí vsazena deska z červeného mramoru s heraldickým znakem Martiniců – hvězda a leknínové stvoly s kořeny.

Budova je bohatě vyzdobena venkovními sgrafity, kde jsou zobrazeny výjevy Josefa Egyptského z konce 16. století.  Na nádvoří je zpracovaná sgrafitová výzdoba skutků Samsonových i téma Herkulových činů.

V jižním křídle v prvním patře byl v 1. pol. 17. století zbudován hlavní sál, ve kterém se kromě jediného původního funkčního krbu nacházel i kazetový strop. K sálu byla připojena kaple, která se zachovala v původní podobě. U vstupu do kaple, která navazuje na Velký sál, se na vnější stěně nacházejí malby Adama a Evy inspirované Dürerovým dílem. Velmi zajímavá je stropní výzdoba klenby kaple. Konkrétně se jedná o čtyři výseče: Nejsvětější Trojice s Pannou Marií, Poslední pomazání, Poslední soud a sv. Jiří bojující s drakem.

Martinický palác je pozoruhodný nejen svou sgrafitovou výzdobou, ale i velkým počtem zachovaných trámových stropů. Ty vznikly při druhé stavební etapě Martinického paláce, která je datována do 20. a 30. let 17. století.

Mezi lety 1967 až 1973 byl palác rekonstruován dle projektu architekta Zdeňka Hölzela pro Útvar hlavního architekta města Prahy. Při této rekonstrukci došlo částečně k přestavbě paláce, zároveň byly zakonzervovány renesanční a raně barokní části, klenby, malované trámové podhledy, fresky a sgrafita. V Konírně a přilehlém prostoru se uplatnily skleněné plastiky od sklářského výtvarníka René Roubíčka, které jsou dnes uloženy v Uměleckoprůmyslovém muzeu v Praze. A bylo to právě zde, kde v roce 1993 americký architekt Frank O. Gehry poprvé veřejnosti představil dnes již ikonický Tančící dům.